摘 要:在20世纪初，ronald fisher指出统计分析应该在研究规划阶段使用而不是在实验结束之后。当统计学思维应用在设计阶段后，deming博士先进渊博的知识包括系统思维、对变异的理解、心理学等方面可以被运用到产品的质量设计。相比于其他行业，制药工业吸收这些范式科学较晚，制药工业侧重研发重大药物，主要是在一个时间段集中研究一个因素，而不是实施qbd理念和基于现代工程技术的制造方法。现在，在众多基于qbd（quality by design）理念的科研和工业制造领域，试验设计（design of experiments，doe）被广泛应用。在实施或执行qbd理念时，对产品和工艺的理解是保证最终产品质量的关键因素。通过建立工艺输入输出变量之间的关系来获得知识信息。关键原料属性（critical material attributes，cmas）、关键工艺参数（critical process parameters，cpps）和关键质量属性（critical quality attributes，cqas）之间的数学关系定义设计空间（design space）。这样，对工艺过程的理解得到保证才能使最终产品与目标产品质量轮廓（quality target product profile ，qtpp）相符。这些数学关系的建立需要通过试验设计来实现。本文将综述试验设计的概念、方法和目标等以及其在药物制剂工艺优化及产品开发中的应用。
关键词：药物制剂，试验设计，工艺优化，设计空间；
1. 引言
试验设计（design of experiments or experimental design）的概念并不新，它起源于20世纪20年代著名统计学家ronald fisher[1]创立的现代统计学基础。fisher曾经强调：“实验结束之后才去咨询统计学家只不过是在进行事后分析”。显然地，这告诉我们，在实验之前需要积极收集信息对实验做出整体规划和布局。这个观点得到质量大师例如walter a. shewhart、william e. deming和joseph等的大力支持和传播，这促进了以制造过程为中心去建立产品质量的ag真人官方入口的文化的形成。juran[2]博士创造了“质量源于设计”这个术语，强调了在产品和相关服务中规划质量的重要性。规划过程大致有四个步骤：第一，确定客户及其需求；第二，将需求转化为产品特性；第三，开发工艺；第四，工艺的实施。在juran博士前差不多半个世纪，deming[3]博士就指出在确保产品生产过程中，工艺过程比产品检验更重要，他说：“如果你不能将你所做的用一个工艺过程去描述，你就不明白你在做什么，而且你不能检查和要求产品的质量，因为产品就在那儿，已经制造完了”。
在科学研究和工业制造中，试验设计是施展qbd理念的统计方法中的主要手段。试验设计首先被fisher应用在农业领域，随后在二十世纪中叶，受box[4]和wilson在试验条件优化方面发表的一些核心论文的影响，试验设计开始被应用于化学工业。
人用药物注册技术要求国际协调会议（international conference on harmonization，ich）q8[5]强调“质量不应该被检验而应该被设计”，这为试验设计的运用创造了有利的环境，随着相关科研工作和工业应用的日益增加以及相关试验设计分析技术的蓬勃发展，试验设计在产品生产研究中越来越重要，正如bhote[6]所说：“试验设计是开启质量王国的神奇钥匙”。
2. 正文
2.1试验设计的概念
试验设计是一种有组织有结构的用于确定工艺影响因素与工艺输出变量之间的关系的方法。通常，一个工艺涉及输入变量、输出变量，如图1[7]所示，输入变量又包括可控因子和不可控因子，输出变量包括工艺指标，产品质量属性和特性等。试验设计就是通过建立工艺过程输入、输出变量之间的数学关系来获取工艺过程信息，理解工艺。一个过程或者某个工艺是一种“增值”活动，在受控和不可控因素的影响下，将输入变量转化为输出变量，通常将不可控因素视为噪声，因为它们是随机发生的而且相比于可控因素对整个工艺的影响较小[7]。然而，montgomery[8]用试验设计的理念将过程变量分为潜在因子和干扰因子，干扰因子包括可控因素、不可控因素和噪声。干扰因子与不可控和无法避免的变异有关，通常用实验误差来表示。
可控因素对最终产品质量特性的影响根据pareto法则来变化，意味着相对少的因素会造成相当大的影响。这也被叫做二八定律，规定20%的因素会产生80%的影响。在ich q8中[5]，将最有影响的因素定义为关键工艺参数（critical process parameters，cpps），即那些能对产品关键质量属性（critical quality attributes，cqas）产生显著影响的因素。因此，这些因素应该被监测和控制以确保工艺能产出期望的高质量产品。关键质量属性是产品特性的总和，应符合预定义的范围也即规范或标准。ich q8[5]将关键质量属性定义为一种有合理的限度、范围或分布以确保获得期望产品质量的物理的、化学的、生物或微生物的性质或特征。
试验设计是一种让可控因子系统地有目的地变化以确定它们对响应的影响的方法[8]。总的来说是如图1所示的通过数学函数y=f（x）来描述关键工艺参数（x1，x2，?xi）与关键质量属性yi之间的关系，这种数学关系模型通常需满足以下要求，第一，在众多有用因子中明确关键因子；第二，能确定出合适的因子水平设置使产品性能提高或使关键质量属性在规定范围内波动最小；第三，能够阐明因子间的交互作用。这就要求我们能够描述工艺参数的变化给产品或工艺带来的影响，比如设计空间（design space），设计空间[5]是指能够确保产品质量的输入变量（例如原料属性和工艺参数等）的范围。设计空间是通过对关键质量属性的优化使产品符合目标产品质量轮廓（quality target product profile，qtpp），对药品来说目标质量轮廓是理想情况下药物质量特征的概括，必须包括安全性和有效性。
相比于单因素试验，试验设计表现出一些优点，特别是在策略上。这些优点是：用最少的花费获得最多的过程信息；描述各因素的相对重要性，识别因子间的交互作用；在关键工艺参数和关键质量属性间建立了一个稳固的因果关系，可以在设计空间内对工艺运行结果进行预测；可以多响应优化。
2.2试验设计的方法步骤及目标
2.2.1试验设计的方法步骤
根据蒙哥马利（montgomery）[8]和nist手册[9]，执行一个试验设计需要7个步骤，第一，设定坚实而具体的目标。在这一步中，需要使用科学文献和技术经验的数据库，用质量风险管理方法[10]严格评估产品质量，明确目标产品质量轮廓。第二，选择工艺过程的变量和响应。这一选择应该基于试验设计，要确保设计可执行，恰当地满足设计范围，也就是说因子的类型（数值的或类别的）和水平需要被确定。第三，选择试验设计。基于试验设计的目标，如筛选因子、表征、优化工艺和配方开发等，需要选择不同的试验设计如析因设计和混料设计等，随机化、区组和重复也应该被考虑。第四，设计的执行。根据设计表严格进行试验，确认设计中不包括的参数并让它们保持恒定。第五，检查实验数据与假设是否一致。试验设计在识别异常值方面是很有效的，异常值可能由不好地执行试验引起。第六，分析结果。采用方差分析和图形工具识别主效应和交互作用等。第七，使用和解释结果。对试验结果做出合理解释以充分理解工艺过程，使用试验结果进行工艺放大或技术转移等。
显然地，这七个步骤是否成功取决于可以支持试验设计无缝进行的合适环境条件能否建立，nist[9]给了一些建议：检查仪表及测量设备的性能；尽可能使实验过程简单，尽可能尽快做完试验；
检查所有计划进行的试验是可行的；注意试验中参数的波动或改变；备用材料和时间以防突发事件；记下试验所发生的一切和保留所有的原始数据。试验设计能否成功的高质量的完成将直接影响后续的结果，即是否会使我们判断错误，对工艺理解产生偏差甚至错误。所以，试验设计时一定要符合具体的实验条件及相关需求。
2.2.2试验设计的目标
试验设计的最终目标包括工艺的表征和优化两方面，需要依次进行[8]。工艺的表征主要是要在众多有用的参数中确定关键工艺参数，通常采用筛选设计比如二水平全因子设计或部分因子设计。尽管部分析因设计存在别名，可能掩盖因子间交互作用，但是它的主要目标是剔除非显著因素，相反地，二水平全因子设计具有无别名的交互项，而且中心点可以检查模型的曲率，使模型得到加强。筛选完成后，为了优化工艺即设置最有影响的因子的水平使产品众多关键质量属性同时得到提高，需要使用更全面的设计方法来研究挑选出的重要因子。这样的设计通常至少需要三个因子水平和能支持二次或更高阶的效应。响应曲面通常是这些设计得到应用的工具。
2.3试验设计的种类
试验设计一般可以分为三类，混料设计（mixture designs）、因子试验（factorial experiments）和混合设计（mixture-process designs）。
混料设计主要用于配方开发和优化，常用于总量是固定的对象，例如固定质量的片剂。在配方中，每个成分的量及成分间的比例是固定的[11-13]。混料设计在制药技术中的典型应用包括在固体制剂配方中稀释剂含量的确定，适当的溶剂和助溶剂的比例等。在混料设计中，各成分不是独立的，一个组分的比例增加，另一个或多个组分的比例要减少。通常，选择的响应和组分间的关系可以用方程（1）表示：
响应=f（组分比例） （1）
因子试验通常用于工艺开发或优化。它适用于工艺参数可以相互独立设置，例如温度、压力、喷射速率等。在这种情况下，响应和因子间的关系可以用方程（2）表示：
响应=f（因子水平） （2）
当需要研究配方和工艺参数间的相互关系时，混合设计应该被使用。通常，混合设计很少被使用，因为它们需要在每个因子设置点进行混料设计，会导致试验数大大增加。该情况下，响应和组分比例、因子水平间的关系可以用方程（3）表示：
响应=f（组分比例） f（因子水平） f（组分比例*因子水平） （3）
2.4试验设计的应用
2.4.1在口服固体制剂配方优化中的应用
margaritis [14]等用混料设计优化了一种儿科快速崩解颗粒的配方，其试验设计如表1，一共14次试验，10个设计点加4个重复。
表1 一个单纯形格子混料设计在口服颗粒制剂配方优化中的应用
响应是在各自配方下颗粒剂的平均崩解时间，优化和控制三个配方的比例就可以得到最佳崩解时间。方差分析结果见表2，从表2可知该统计模型很好，配方a（1）和c（3）、b（2）和c（3）的配比会显著影响颗粒的崩解时间。从表3可知该模型的预测能力也很好，可以用于预测不同配方组成下颗粒的崩解时间。
表2 崩解时间的方差分析
表3 预测值与试验值的比较
chavez [15]等用设计空间法优化了片剂的配方，用jmp软件设计混料试验表，一共进行了21次试验。试验中还考察了api批次对设计空间的影响，实验发现虽然优化配方可以提高片剂质量，但优化结果会随着api批次的改变而变化。所以配方的优化并不是一成不变的，而应该根据原料性质来优化，这样才能使优化结果对生产有指导意义。
2.4.2在眼用纳米制剂成型中的应用
sánchez-lópez [16]等用试验设计的方法，使用聚乙二醇修饰的聚l谷氨酸纳米制剂优化了布洛芬的眼部给药，以ph值、布洛芬浓度和聚乙烯醇浓度为因子，以平均粒度、多分散性指数、zeta电位和包封率为响应，采用中心复合设计进行16次试验，发现ph是影响纳米制剂成型的最主要因素，优化了纳米制剂的成型工艺条件使其中的药物能持续缓慢释放，减少全身吸收，减少副作用。采用试验设计的方法成功地优化了制剂成型的工艺条件，保障制剂的顺利成型，提高工艺生产的成功率。
achouri [17]等运用试验设计研究了用于眼部给药的液晶纳米粒，先采用25-1部分析因设计去筛选对颗粒粒径和制剂包封率有显著影响的因子，发现温度和压力对粒径影响显著，均匀加热和持续时间之间的交互作用和均匀加热和压力间的交互作用对包封率有显著影响。通过部分析因设计成功地得出关键因子以及因子间交互作用的情况，为后续优化实验打下基础。achouri [18]等还使用混料设计对该纳米剂型的配方进行了优化，优化了配方中泊洛沙姆、水和甘油酯的配比，仍然以粒径和包封率为指标，最终找到两个优化后的配比如表4。这再次证明了混料设计在配方优化中的适用性。
表4 优化的配方组成及结果
2.4.3在制粒工艺中的应用
制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作。几乎所有的固体制剂的制备过程都离不开制粒，制粒过程在工业生产中相当重要，对终产品质量影响很大。
simone[19]等研究了在羟丙基甲基纤维素的制粒过程中，粘合剂用量、粘合剂流量和叶轮转速对颗粒产率、颗粒豪斯纳比和休止角的影响，并用三种模型描述它们之间的关系，发现用二阶多项式模型拟合效果最好，能对颗粒质量进行良好预测，可以帮助我们理解制粒工艺参数的变化如何影响颗粒质量，提高对制粒工艺的认识。
liu hl[20]等使用面心中心复合设计研究了一个湿法制粒中三个关键工艺参数（螺杆转速、产量和液固比）对制粒过程、颗粒性质和最终片剂性质的影响。用二阶多项式模型拟合实验数据并分析了三个工艺参数及其交互作用对工艺指标的影响，最后用modde软件提供的monte carlo算法计算了设计空间，如图2，可以看到设计空间形状不规则。设计空间验证结果见表5。验证结果表明设计空间较为可靠，不过我认为试验失败概率设为10%太高，设计空间范围偏大，产量为5、52.5、100g/min的设计空间不一样意味着当产量在这些数值之间时比如产量为60g/min时，无法知道设计空间的形状，也无法验证，文章没有对产量进行优化，应该有一个合适的产量范围，即产量、螺杆转速和液固比三个关键工艺参数各自都需要有一个合适的范围，这样工艺优化才比较完整。
图2 设计空间
表5 设计空间的验证
2.4.4在压片中的应用
ali[21]等用box-behnken设计研究了在氟西汀口腔崩解片制备中，润滑剂浓度、混合时间和压力对片剂重量、厚度、硬度、脆碎度和崩解时间的影响，一共进行了15次试验。分析试验结果后发现崩解时间直接受到润滑剂浓度的影响，混合时间影响片剂的硬度和厚度，压制压力影响片剂硬度、脆碎度和崩解时间。用二阶多项式去拟合因子和响应的关系并优化因子得表6，可见试验值和预测值符合良好，预测误差很小，说明模型有较好的预测能力，可以用于指导该工艺。
表6 优化的工艺参数及其试验值、预测值和误差
2.4.5在包衣中的应用
包衣是指在特定的设备中按特定的工艺将糖料或其它能成膜的材料涂覆在药物固体制剂的外表面，使其干燥后成为紧密粘附在表面的一层或数层不同厚薄、不同弹性的多功能保护层的一种制剂过程工艺。包衣具有增加药物稳定性，掩盖片剂的不良气味，控制药物的释放部位，控制药物的释放速度，改善片剂的外观等作用。包衣是固体制剂片剂、丸剂、颗粒剂等制备中的常见工艺步骤。
kovacevic[22]等研究了一种小丸包衣，以包衣效率和产率为工艺指标，先用28-4部分析因设计筛选关键工艺参数，得出两个关键参数（羟丙基甲基纤维素含量和干物质含量），再用中心复合设计进行13次优化试验，用响应曲面法优化了这两个关键工艺参数并得出最佳值，即粘合剂羟丙基甲基纤维素含量60~61%，干物质含量16%。
teckoe[23]等研究了一种安慰剂的薄膜包衣，先对众多工艺参数做失效模式与影响分析，用评分的方法选出5个潜在关键工艺参数，以次品率、色差、光泽度等6个指标为片剂包衣的工艺指标，用中心复合设计进行了32次试验，针对总体适应性、外观、包衣产率的等目标产品质量轮廓对工艺参数做了优化，验证优化后的工艺条件发现试验值和预测值复合良好，说明工艺参数优化成功，所建立的模型有较好的预测能力。
唐延甜[24]等用星点设计-效应面法优化了阿司匹林肠溶片的包衣工艺，以包衣效率为工艺指标，雾化压力、蠕动泵转速及枪-床距离为关键工艺参数，进行了20次试验。以二阶多项式模型拟合实验数据并计算出最佳工艺参数，验证优化后的工艺条件，试验偏差较小，工艺稳定。
何凤军[25]等研究了益心舒片的包衣工艺，以片剂包衣合格率为工艺指标，采用plackett-burman试验设计筛选投料量、喷枪距离和进风温度等7个工艺参数，进行12次试验，筛选出3个关键工艺参数，然后用中心复合设计做了20次优化试验，值得注意的是，在优化试验前，作者先进行了最陡爬坡试验确定中心复合设计中心点水平取值，避免找不到最佳工艺条件的意外发生，使试验更加科学高效。
3. 结论和展望
在药物的一般制造过程：配方优化、制粒、压片、包衣等过程中，试验设计是一种常用的工艺探究手段。通过试验数据分析，运用统计学的方法是药物制剂工艺优化中常用的工具，它可以描述一些复杂工艺中暗藏的规律，在我们对工艺理解不清楚的情况下有很大的用处。在药物配方研发中，混料设计是常用的经典方法，能科学合理地优化出最佳配方，但是原料批次不同可能会对配方造成影响，所以工艺生产的原料质量需要严格控制，使其性质和配方研发时的性质最大程度相符合才不易出现生产风险。在制药过程中，工艺条件对最终产品的质量有较大影响，但原料属性往往影响更大，尤其在原料的物理、化学或生物特征复杂的情况下，所以需要在工艺研究时考虑原料批次的影响，这样才能尽量避免生产异常，即需要提炼出能表征原料关键质量属性的变量，这种变量能很好地区分不同批次的原料。试验设计需要过程分析技术、检测技术和自动化控制技术等辅助才能使我们对工艺过程有深刻准确的理解，才能较好地实现工艺优化，才能提升制药技术水平。
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摘?要：目的? 应用近红外光谱(nirs)技术快速预测天舒片薄膜包衣终点。方法首先，采用组合间隔偏最小二乘法(synergy interval partial least square，sipls)优选建模区间，并对预处理方法进行筛选；其次，根据优选的建模条件，基于建立的参考光谱库，采用一致性检验和相似度匹配建立校正模型；随后，通过对比测试光谱与参考光谱间的相似度大小，设定阈值，确定相似度、阈值与包衣终点的关系；最后，采用验证集光谱对模型性能进行验证。结果? 在包衣过程中，当连续多条测试光谱的相似度超过阈值时，指示为包衣终点。结论一致性检验和相似度匹配模型性能良好，能够敏锐地反映包衣薄膜的均匀性，并准确预测包衣终点。该研究对减小包衣的批间差异性和降低原料损耗，提高中药固体制剂的包衣生产效率和提升质量均一性具有重要意义。
天舒片由川芎和天麻2味药组成，临床用于治疗神经性偏头痛及高血压性头痛[1]。为了使片剂免受光致分解或酸降解等外部影响，掩盖味道，或控制药效成分的定点定时释放，会对片剂进行包衣。包衣是一个多单元多变量的操作过程，由于包材喷涂、分布和干燥同时进行，许多关键工艺参数(critical process parameters，cpps)都会影响片剂包衣的生长和均匀性。喷枪速率的变化会显著影响片剂到达一定厚度所需的时间[2]。进出气的温度和喷枪速率是影响高分子聚合物成膜的重要因素。当达到最低成膜温度时，需确保片剂有适当的含水率[3]。在工业生产时确保包衣厚度和包衣质量的均一性显得至关重要。包衣厚度的测量并非如想象中那般容易。研究表明，片剂中心和侧面的包衣厚度是存在显著性差异的[4]。包衣时，片心粗糙的表面在主包衣层形成前就已完成了填充[5]，因此，根据包衣前后的片剂平均质量计算厚度的预测值相比直接测量的预测值会更准确些[6]。然而，这些方法均在少量样品上重复测量，且耗时耗力。因此更倾向于一些适合大量样品的快捷的研究方法，如x射线计算机断层技术[4]、声显微技术[7]。包衣过程中，一些聚合物溶液是直接喷雾干燥的，并非在片剂表面形成包衣层，这可能导致不均匀包衣层[8]。当出现这种情况时，通常选择继续包衣，延迟包衣终点，最终包衣过厚，影响了药物的溶出。
一致性检验(conformity test)和相似度匹配(similarity match)属于定性研究方法。一致性检验主要用于药品的真伪鉴别[9-10]，厂家、产地的归属鉴定[11-12]及药品供应链全程质量监控[13-14]及生物等效性分析[15]等方面。相似度匹配则广泛应用于药材厂家或产地鉴别[16-17]、真伪判断及药材质量控制[18]研究。目前鲜有将这2种方法应用于片剂薄膜包衣领域的研究报道。本研究以天舒片为研究对象，收集参考样品(包衣终点样品)和测试样品(不同包衣时间的样品)，采集近红外漫反射光谱；并采用一致性检验和相似度匹配分析方法建立校正模型。以期该方法在包衣过程中的应用能够提升片剂包衣薄膜的均匀性，实现准确的终点判别。
1? 仪器与材料
1.1? 仪器
bgb-150 c型高效包衣机，宜春万申制药机械有限公司；bruker mpa型傅里叶变换近红外光谱仪，配积分球漫反射检测器，德国布鲁克光学仪器公司。
1.2? 材料
天舒片由江苏康缘药业股份有限公司提供，其片心为直径10 mm、厚度4 mm的双凸片；蓝色胃溶型包衣薄膜预混剂，批号f1810328，购自上海新菲尔物科技有限公司。
2? 方法
2.1? 包衣过程和取样方法
1批天舒片心分成4份(110、110、100、100 kg)进行薄膜包衣，随机取一份天舒片心投入包衣锅内。包衣开始后，每隔30min从设备预留取样口迅速取样，每次取约100片。取样后样品用自封袋密闭保存。本研究共完成9个批次的取样，制剂批号分别为180809、180901、180902、180903、180904、180905、180906、180907、180908，见表1。本次共收集了68个时间点的过程样品和9个包衣终点的样品[19]。
2.2? 近红外光谱采集
近红外光谱仪波数为10 000～4 000 cm?1，分辨率为16 cm?1，以空气为参比扣除背景，每条nirs为64次扫描的平均值。取片心和每个时间点的包衣片10片进行近红外漫反射光谱采集。将手持式近红外探头贴紧药片凸面，使近红外光束集中在凸面的中心位置，每片正反面分别重复扫描3次，每片扫描后获得6条(2面×3次/面)nirs。
2.3? 参考光谱库的建立
以批次180809、180901、180902、180903、180904、180905、180906、180907、180908的包衣终点样品的nirs建立参考光谱库。
2.4? 样品集划分
按制剂批次顺序，以批次180809、180901、180902、180903、180904、180905共45个时间点的过程样品为校正集，以批次180906、180907、180908共23个时间点的过程样品为验证集。
2.5? 一致性检验
一致性检验[10]可用于快速比较测试光谱与参考光谱间的相似性，其原理为计算参考光谱集每个波长点的平均值和标准偏差(s)，以波长点的平均值加减一定倍数的标准偏差作为该波长点的控制区间；如测试光谱每个波长点的吸光度没有超出预定的控制范围，则说明测试样品与参考样品具有相似性。控制区间计算公式为参考光谱吸光度平均值±ci限度值×s，其中ci(conformity index)表示一致性指数，可通过以下步骤确定：(1)计算参考光谱每个波长点i处吸光度的平均值ai,参和标准偏差si,参；(2)计算样品每个波长点处的cii值，计算公式：cii＝(ai,样－ai,参)/si,参，其中，ai,样为样品测试光谱在波长点i处吸光度；(3)样品的ci样值为该样品在每个波长点处的cii值的最大值，即ci样＝max(cii,样)，同样的，参考光谱的ci参值为该参考样品在每个波长点处的cii值的最大值，即ci参＝max(cii,参)。
在建模阶段，通过比较合格光谱和不合格光谱的ci值，选择合适的ci限度值。而在应用阶段可直接将测试光谱的ci值与之前设定的ci限度进行比较，从而快速简单地判断。
2.6? 相似度匹配
相似度匹配是一种光谱分类技术，通过比较测试光谱与参考光谱在波段范围内的光谱信息得到两者间的匹配程度。相似度匹配是基于gram-schmidt矢量正交方法整体评价相似度[20-21]，基本原理如下。设参考图谱库是包含m条光谱且波长点数为n的矩阵x，将其正交分解为得分矩阵t和载荷矩阵p，其中r为矩阵x的秩，见式(1)。
其中pj＝[ pj1，pj2，…，pjn](j＝1，2，…，r)为一组相互正交的向量。由于p由正交向量组成，所以t＝xpt。测试光谱数据为xnew，可利用式(2)计算得分向量tnew。
tnew＝xnewpt＝[s1，s2，…，sn]?????????????? (2)
j＝1时，根据ei1＝|s1－til|2(i＝1，2，…，m)计算得到e1＝[e11，e21，e31，…，em1]，并得到向量e1中值最小的元素ek1，对应的tk1记为t1′，接着，相应地计算其余光谱的t2′，t3′，…，tr′，得到测试光谱与参考光谱间的残差光谱e，见式(3)，该残差光谱反映了测试光谱与参考光谱间的差异。
计算测试光谱与参考光谱之间的相似度匹配值(similarity match value，smv)，见公式(4)。
smv＝(1－||e||/||xnew||)×100???????????????(4)
e为测试样品的残差光谱，xnew为测试光谱数据。smv反映了测试光谱的残差平方和。smv分布在0～100，越接近100，说明测试样品光谱与参考光谱信息越接近。
2.7? 组合间隔偏最小二乘法[22-23]
组合间隔偏最小二乘法(synergy interval partial least square，sipls)是对间隔偏最小二乘法(intervalpartial least square，ipls)的扩展，能够弥补ipls一个子区间建模产生的不足。sipls建模的一般步骤如下：(1)将全光谱等分为n个子区间；(2)将n个子区间排列组合成不同的子区间(一般为2、3或4个子区间进行组合)，并用于建立偏最小二乘模型；(3)根据交叉验证均方根误差(rootmean square error of cross validation，rmsecv)选择精度最高的模型，并选择相应的组合区间，rmsecv最小时的模型的精度最高；(4)优化所选组合区间，以步骤3中选择的区间为中心，对波长区域进行单向或双向扩展，得到一个最佳波长区间；(5)最后将具有高精度模型的区间进行建模预测，并根据最小rmsecv确定最优组合区间。
2.8? 模型评价参数
基于所建的参考光谱库，以校正集样品的nirs为测试光谱，建立定性校正模型。根据设定的阈值，以模型预测的正确率(w)[16-17]为指标优化建模参数，考察模型性能，w的计算方法见公式(5)。其中，n为正确预测的样品数，n为样品总数。
w＝n/n???????????????????????????????? (5)
模型预测标准：当样品的光谱相似度小于相似度阈值时，模型预测为过程样品；当光谱相似度均大于或等于相似度阈值时，模型预测其为包衣终点的样品。
2.9? 数据分析
一致性检验在opus化学计量学软件(version7.5，德国布鲁克公司)上完成；相似度匹配在tq analyst 光谱分析软件(version 9.0，美国thermo公司)上完成；波段筛选在matlab软件(version 2016 b，美国mathworks公司)上完成。
3? 结果
3.1? 一致性检验
3.1.1? 波段选择?nirs主要是分子倍频和合频的吸收，除了包含片心和高分子薄膜的化学信息外，还包含大量重叠信息和噪音，采用全光谱建模时，模型的预测精度未必能达到最佳值。因此，需要剔除冗余信息，提高分析模型的预测精度和建模效率。
基于所建的参考光谱库，以校正集原始光谱为测试光谱，光谱范围为10 000～4 000 cm?1的建模参数建立模型，得到校正集光谱的ci值。以每个时间点样品的nirs吸光度为自变量，对应光谱的ci值为因变量，构建45个样品光谱组成的数据集建立sipls模型。将近红外全光谱等分为20个子区间，采用3个子区间组合的形式筛选波段。所得区间为7 290.06～6 996.91 cm?1、5 785.76～5 477.19 cm?1、4 597.75～4 312.32 cm?1。从片心、包衣过程样品和终点样品光谱图(图1)上可以看出，包衣过程光谱和终点光谱在7 290.06～6 996.91 cm?1和 ??????4 597.75～4 312.32 cm?1 2个区间内有2个尖峰，而片心的光谱图上未出现该峰，推测尖峰可能是包衣薄膜的特征峰。7 290.06～6 996.91 cm?1的差异对应c-h一级倍频伸缩振动基频与c-h变形振动基频组合频；在4 597.75～4 312.32 cm?1的光谱差异属于c-h伸缩振动基频与c-h变形振动基频组合频和c-h二级倍频伸缩振动基频。而5 785.76～5 477.19 cm?1的信息在光谱图上没有表现出十分显著性的差异，但与文献报道[24]的包衣辅料5 986～5 369 cm?1的特征吸收区相吻合，推断为包衣薄膜的特征峰。
3.1.2?预处理方法选择? 受背景等环境因素的影响及仪器性能的制约，采集的光谱包含了噪音和失真信息，有必要对其进行预处理，剔除冗余信息，强化特征吸收。基于所建立的参考光谱库，以校正集光谱为测试光谱，光谱范围为优选的组合区间，分别在不同的预处理方法条件下建立模型。本研究考察了标准正态变换(standard normal variate，snv)与导数法(一阶导数、二阶导数)结合对光谱预处理。snv可用来消除固体颗粒大小，表面散射以及光程变化对漫反射光谱的影响，导数法可以消除基线偏移和背景干扰，分辨重叠峰，提高分辨度[25]。不同预处理方法的建模结果见表2。本研究中，ci限度值设定为所有参考光谱ci值的最大值，即ci限＝max(ci参)。
根据一致性检验预测结果可知，当一阶导数结合snv处理光谱时，模型预测正确率最高。此时，ci限＝max(ci参)＝3.3。
3.1.3? 一致性检验模型建立? 基于参考光谱库，以校正集光谱为测试光谱，在7 290.06～6 996.91 cm?1、5 785.76～5 477.19 cm?1、4 597.75～4 312.32 cm?1 3个波段内，以一阶导数＋snv为预处理方法，ci限为3.3的条件下进行一致性检验。
结果表明，该模型预测校正集光谱均为包衣过程中的光谱。由图2可知，ci限为3.3时，校正集光谱和参考光谱区分明显，从整体看，随着包衣时间延长，校正集光谱的ci值向ci限趋近，表明校正集光谱与参考光谱的相似度越高，越靠近包衣终点。此时，会出现一些光谱的ci值在ci限以下，主要原因是包衣质量不均匀，仍需继续包衣，直至光谱ci值均在ci限以下时，指示为包衣终点。
3.1.4? 模型验证?采用验证集光谱对所建的校正模型进行验证，结果见图3，模型预测正确率为95.65%，表明所建的校正模型可以用于天舒片包衣过程样品与终点样品间的相似度分析，模型预测性良好，为提升包衣质量的均一性，准确预测包衣终点提供技术指导。
3.2? 相似度匹配
3.2.1? 波段选择?波段筛选的步骤如下。
首先，从所建的参考光谱库选出180906、180907、180908批次的参考光谱和校正集光谱作为测试光谱，以剩余批次的参考光谱作为参考光谱库，光谱范围为10 000～4 000 cm?1的建模参数建立模型，得到每条nirs的smv。180906、180907、180908批次参考光谱的smv用于计算模型的smv阈值。
其次，以每个时间点样品的nirs吸光度为自变量，光谱所对应的smv为因变量，构建45个样品组成的数据集建立sipls模型。将近红外全光谱等分为20个子区间，联合区间数设为3。一共得到20个回归模型。模型性能高低主要通过rmsecv判断，选取rmsecv最小的区间为优选区间。优选区间为9 396.074～9 102.93 cm?1、6 680.625～ ??6 395.194 cm?1、4 597.75～4 312.32 cm?1。
其中，9 396.074～9 102.93 cm?1和6 680.625～6 395.194 cm?1均无法反映图 1中2个尖峰的信息。在此基础上，分别采用全光谱10 000～4 000 cm?1，此次筛选区间9 396.074～9102.93 cm?1、6 680.625～6 395.194 cm?1、4 597.75～4 312.32 cm?1(区间1)和一致性检验优选区间7 290.06～6 996.91 cm?1、?5 785.76～5 477.19 cm?1、4 597.75～4 312.32 cm?1(区间2)这3个不同的区间建立相似度匹配模型，考察不同组合区间对模型性能的影响，结果见图4，10 000～4 000 cm?1所建模型中，校正集光谱的smv随时间变化趋势更明显，随着包衣时间的延长，与参考光谱的匹配度越高。全光谱所反映的样品信息丰富，能更好地呈现smv的变化趋势，模型的灵敏度高。故选择全光谱10 000～4 000 cm?1建模。
3.2.2? 预处理方法选择? 分别采用snv、导数法(一阶导数、二阶导数)结合平滑法savitzky-golay(sg)滤波器平滑和norrisderivative(nd)滤波器平滑进行光谱预处理，结果见表3。
采用snv预处理光谱所建的模型无法区分校正集光谱和参考光谱。导数法结合平滑法处理光谱时，从100 min起，校正集光谱和参考光谱的smv较接近，但二者无法清晰区分开，包衣终点趋势不明显。snv＋二阶导数预处理光谱时，通过smv能够显著区分校正集光谱和参考光谱。180906、180907、180908批次参考光谱的smv正态检验结果表明，p＞0.05，表明参考光谱的smv符合正态分布，设定校正模型smv阈值为参考光谱smv的置信下限，计算公式为－σ/n1/2zα/2(σ为标准差，n为光谱数量，z为统计量，α为置信水平)。根据不同预处理方法所建模型的结果可知，预处理方法为snv＋二阶导数，smv阈值为98.47时，模型预测的正确率最高。
3.2.3? 相似度匹配模型建立? 基于所建的参考光谱库，以校正集光谱为测试光谱，在10 000～4 000 cm?1波段内，以snv＋二阶导数为预处理方法，建立校正模型。模型的阈值设定为98.47。校正模型结果表明，校正集光谱均为包衣过程光谱。如图5所示，校正光谱的smv受时间变化影响较大，包衣刚开始时，smv较小，随着包衣时间延长，smv逐渐增大，且越靠近阈值，表明越接近包衣终点。由于包衣机的转速、喷枪角度、喷液流量均可能影响包衣质量的均匀性，180901、180903、180904、180905在200 min附近时均有部分样品的smv大于阈值，这是同一批样品间和不同批次间样品包衣时均可能出现的现象[26]。此时需要继续包衣，直到光谱的smv连续大于阈值时，才达到包衣终点。
3.2.4? 模型验证?将验证集光谱导入校正模型中，对模型性能进行验证。模型验证结果如图6所示，该模型预测验证集均为包衣过程中的样品，正确率为100%。虽然180906批次在临近包衣终点时，由于包衣质量不均一，部分光谱的smv大于98.47，但是模型仍将其判定为包衣过程光谱，表明所建的相似度匹配模型能灵敏得反映包衣质量的均匀性，并且准确地预测包衣终点，可为实际生产中制剂包衣终点的判断提供ag真人官方入口的技术支持。
4? 讨论
本研究采用一致性检验和相似度匹配的分析方法建立模型预测包衣终点。结果显示，所建模型预测精度和可靠性较高，能够快速判断天舒片包衣终点和提升包衣质量均一性。本研究方法对检验仪器的精密度和准确度要求不高，操作简单，适用包衣过程的快速检测。
本研究按制剂批次顺序，将样品集划分为校正集和验证集。这种划分方式，能够在包衣过程中观察到测试光谱与参考光谱的相似度变化趋势，有助于提升包衣质量的均一性，准确预测包衣终点。
本研究以校正集光谱的吸光度为自变量，相应的相似度评价指标为因变量，基于sipls算法优选建模区间。一致性检验的优选区间与光谱信息呈现较好的对应关系，模型性能良好。然而，在相似度匹配模型中，采用筛选区间建立的模型无法凸显测试集光谱smv的变化，模型灵敏度低，这可能与smv的计算原理有关。smv由测试光谱与参考光谱间的残差光谱计算而得。在全光谱中，残差光谱充分反映了测试光谱与参考光谱间差异的信息，模型灵敏度高。故在相似度匹配分析中采用全光谱建模。建模结果表明，采用全光谱所建的模型具有良好的预测性。
包衣并不是一个单因素生产单元，该过程受诸多因素的影响，研究的复杂性由此可见。对于功能性衣膜(具有缓控释功能)而言，例如，治疗2型糖尿病的固定剂量组合(fixed-dosecombination，fdc)由盐酸二甲双胍的片心，格列美脲的外层包衣层和用于分隔片心和外层的中间层组成[6]。盐酸二甲双胍具有缓释功能，格列美脲被制备成速释制剂，可见包衣膜的薄厚和均一性会影响药物的功效。促进对包衣工序的研究，并将包衣过程与药物的崩解和溶出、药效成分的含量等相结合，强化对包衣过程的理解，逐渐将包衣生产过程透明化，促进制剂工艺的发展。
参考文献(略)?
来? 源：夏春燕，徐芳芳，张? 欣，徐? 冰，包乐伟，王振中，肖? 伟. 近红外光谱快速预测天舒片包衣终点研究 [j]. 中草药, 2019, 50(21):5223-5230.
1.下列哪个药物没有散瞳作用
a.硫酸阿托品 b.托吡卡胺 c.毛果芸香碱 d.去氧肾上腺素 e.环喷托酯
2.以下药物中，不属于抗胆碱能扩瞳药的是
a.阿托品 b.后马托品 c.东莨菪碱 d.新福林 e.托吡卡胺
3.阿托品对眼部的作用特点是
a.缩瞳，调节麻痹 b.扩瞳，调节麻痹 c.扩瞳，降低眼压 d.缩瞳，降低眼压 e.扩瞳，视近物清楚
4.下列具有散瞳作用的药物是
a.拟m胆碱药 b.前列腺素类似物 c.β受体阻断剂 d.肾上腺素受体激动剂 e.抗m胆碱药
5.下述不属于扩瞳药不良反应的是
a.一过性针刺感 b.眼压降低 c.结膜炎 d.接触性眼睑皮肤炎 e.眼部充血
6.可作为治疗眼前节炎症的首选药物是
a.0.5%托吡卡胺 b.1%后马托品 c.1%阿托品 d.毛果芸香碱 e.2.5%去氧肾上腺素
7.可引起睫状肌麻痹，适用于青少年的屈光检查的药物是
a.毛果芸香碱 b.0.5%托吡卡胺 c.2.5%去氧肾上腺素 d.1%阿托品 e.1%后马托品
8.有散瞳作用，但没有调节麻痹作用的药物是
a.硫酸阿托品 b.氢溴酸后马托品 c.托吡卡胺 d.去氧肾上腺素 e.环喷托酯
9.治疗眼前节炎的首选药物是
a.0.5%托吡卡胺滴眼剂 b.1%阿托品眼膏剂 c.1%后马托品 d.复方托吡卡胺滴眼剂 e.去氧肾上腺素滴眼剂
10.以下关于消毒防腐药作用特点的描述，正确的是
a.能使病原微生物蛋白质凝固变性 b.与微生物酶系统结合，干扰其功能 c.降低细菌表面张力，增加细胞膜通透性，使病原微生物生长受到阻抑或死亡 d.造成细菌细胞破溃或溶解 e.引起血管收缩，从而减少鼻腔黏膜容积
11.下述关于消毒防腐药用药监护的描述，正确的是
a.使用时应先清洗耳部脓液 b.应保持耳道局部清洁 c.应保持耳道局部干燥 d.对药物过敏者禁用 e.应警惕由药物引起的高血压
12.下列对减鼻充血药作用特点的描述，正确的有
a.用于缓解鼻塞症状，可长期使用 b.糖皮质激素可用于鼻炎治疗 c.可对鼻甲中的血管产生舒张作用 d.起效较慢 e.喷雾剂的药物分布效果强于滴鼻剂
13.临床使用麻黄碱时应注意
a.连续使用不超过3日 b.糖尿病患者慎用 c.妊娠期妇女慎用 d.滴鼻剂久用可致药物性鼻炎 e.不宜与单胺氧化酶抑制剂合用
14.常用的减鼻充血药有
a.3%硼酸乙醇 b.0.5%麻黄碱 c.0.05%羟甲唑啉 d.0.1%赛洛唑啉 e.2%酚甘油
15.下列药物中,可用于眼部抗感染的包括
a.妥布霉素 b.头孢他啶 c.托吡卡胺 d.环丙沙星 e.阿托品
16.以下关于眼部抗感染药物使用的描述中,正确的是
a.用药的频次决定于眼部感染的严重程度 b.常用滴眼剂一次1滴 c.感染控制后可减少使用频次 d.感染痊愈后需持续用药48h e.滴药后切勿用力闭眼,防止药液外溢
17.细菌性眼内炎的给药途径包括
a.结膜下注射 b.前房内注射 c.玻璃体腔注射 d.全身途径给药 e.外用
18.以下关于降眼压药物使用的描述中，正确的是
a.使用过程中需监护血糖 b.监护β受体阻断剂所掩盖的急性低血糖的症状 c.卡替洛尔可产生暗黑感，长期用药可引起近视化倾向 d.紧急降低眼压，可选用20%甘露醇静脉滴注 e.降低眼压可选择口服β受体阻断剂
19.下列关于碘苷的描述中，正确的是
a.可延缓角膜上皮创伤的愈合 b.药液宜新鲜配制并于冷暗处保存 c.可影响角膜上皮代谢 d.可用于皮肤疾病 e.长期使用可出现角膜染色小点
20.眼科常见的病毒有
a.hiv病毒 b.巨细胞病毒 c.单纯疱疹病毒 d.腺病毒 e.微小核糖核酸病毒
21.关于眼部局麻药使用的描述，正确的是
a.少量用药后即可发生类似过量中毒的症状 b.一般酯类局麻药比酰胺类发生过敏反应的少 c.使用后可出现荨麻疹、支气管痉挛等症状 d.用药时可先给予小剂量 e.局麻前可给予适当巴比妥类药物，加速局麻药分解
22.属于抗m胆碱类扩瞳药的药物包括
a.阿托品 b.后马托品 c.麻黄素 d.去甲肾上腺素 e.复方托吡卡胺
23.下列描述中，属于扩瞳药禁忌症的有
a.青光眼患者禁用 b.前列腺肥大者禁用阿托品 c.婴幼儿脑损伤患者禁用托吡卡胺 d.服用三环类抗抑郁药者禁用去氧肾上腺素 e.妊娠期妇女禁用去氧肾上腺素
24.以下关于扩瞳药使用的描述中，正确的包括
a.深色虹膜用药时避免用药过量 b.少数患者散瞳后可发生急性闭角型青光眼 c.开车的患者散瞳后1～2h内不要开车 d.去氧肾上腺素与全身给予的单胺氧化酶抑制剂有药物相互作用 e.用药后可压迫泪囊部2～3min，避免经鼻腔吸收而中毒
25.皮肤寄生虫感染治疗药的禁忌症，叙述错误的是
a.有癫痫病史患者禁用苯甲酸苄酯 b.妊娠及哺乳期妇女禁用林旦 c.中枢神经系统器质性病变者禁用苯甲酸苄酯 d.18岁以下儿童禁用林旦 e.急性渗出性皮肤病禁用克罗米通
26.下述关于抗皮肤寄生虫感染药物的描述中，不正确的是
a.升华硫具有杀灭细菌、真菌及寄生虫的作用 b.林旦是杀灭疥虫的有效药物，但不能灭虱卵 c.克罗米通具有局部麻醉作用 d.苯甲酸苄酯高浓度可杀灭疥虫 e.高浓度苯甲酸苄酯杀灭疥虫的作用优于硫黄
27.下述药物中不可用于治疗疥疮的是
a.过氧苯甲酰 b.硫磺软膏 c.苯甲酸苄酯 d.林旦霜 e.克罗米通
28.长期大量使用林旦后可导致下列哪种不良反应
a.肝脏损害 b.眼部水肿 c.中枢神经系统毒性 d.白细胞减少 e.血脂升高
29.关于硫磺软膏的使用剂量错误的说法是
a.不主张使用20%的硫磺软膏 b.一般成人用10%硫磺软膏 c.儿童用5%软膏 d.4岁以下儿童最好先用3%软膏 e.4岁以下儿童最好先用2.5%软膏
30.常用的外用痤疮治疗药不包括
a.特比萘芬 b.过氧苯甲酰 c.维a酸 d.阿达帕林 e.异维a酸
31.下述关于过氧苯甲酰的描述中，不正确的是
a.为强还原剂，极易分解 b.可分解出新生态氧而发挥作用 c.可杀灭痤疮丙酸杆菌 d.可导致皮肤干燥、脱屑 e.具有杀灭除臭作用
32.下述关于痤疮治疗的描述中，错误的是
a.痤疮应尽早治疗，以防形成瘢痕 b.治疗痤疮的目的是使其减轻 c.治疗方法取决于痤疮严重程度 d.可口服抗生素治疗 e.只有在重度痤疮时需要配合系统治疗
33.下述不能用于治疗痤疮的药物是
a.壬二酸 b.阿达帕林 c.克霉唑 d.硫黄 e.异维a酸
34.维a酸类药物不能用于下述哪种疾病
a.光敏性皮肤病 b.银屑病 c.角化性皮肤病 d.扁平疣 e.痤疮
35.使用痤疮治疗药物不会出现
a.红斑 b.皮肤色素沉着 c.眼周局部刺激 d.胃肠道反应 e.光敏反应
36.以下关于痤疮治疗药物的描述中，正确的是
a.维a酸可用于大面积严重痤疮 b.过氧苯甲酰对严重的结节状痤疮有高效 c.使用非抗生素类抗菌药可增加痤疮丙酸杆菌耐药性 d.皮肤有破损者禁用维a酸 e.对痤疮伴细菌感染显著者可加用红霉素
37.有关痤疮治疗用药注意事项，描述不正确的是
a.过氧苯甲酰凝胶合用维a酸乳膏可加强疗效 b.对林可霉素磷酸酯凝胶过敏者禁用 c.维a酸的用药部位要避免强烈的日光照射，宜在晚间睡前应用 d.维a酸与过氧苯甲酰联合应用在同一时间、同一部位有物理性配伍禁忌 e.痤疮伴感染显著者应服用抗菌药物联合治疗
38.以下关于过氧苯甲酰的描述中，不正确的是
a.为强还原剂，极易分解 b.可分解出新生态氧而发挥作用 c.可杀灭痤疮丙酸杆菌 d.可导致皮肤干燥，脱屑 e.具有杀菌除臭作用
39.下列不属于抗角化药作用特点的是
a.与维a酸细胞核受体有较高亲和力 b.抑制角蛋白的合成 c.对严重的结节状痤疮有高效 d.可直接杀灭毛囊内病原体 e.可调节表皮细胞的有丝分裂
40.下列对皮肤真菌感染治疗药叙述错误的是
a.奈替芬是丙烯胺类抗真菌药 b.阿莫罗芬为唑类的局部抗真菌药 c.环吡酮胺为吡啶酮类抗真菌药 d.酮康唑为咪唑类抗真菌药 e.灰黄霉素为非多烯类抗生素类抗真菌药
41.下述不属于抗真菌药物的是
a.灰黄霉素 b.制霉菌素 c.伊曲康唑 d.特比萘芬 e.西替利嗪
42.以下关于制霉菌素的描述中，错误的是
a.作用机制与两性霉素b相似 b.局部外用治疗浅表真菌感染 c.口服吸收很少 d.对念珠菌数抗菌活性较高，但易产生耐药性 e.局部应用不良反应少见
43.下列用于浅表真菌感染，有心律失常者慎用的药物是
a.克霉唑 b.咪康唑 c.益康唑 d.联苯苄唑 e.环吡酮胺
44.下列对外用糖皮质激素的叙述，不正确的是
a.醋酸氢化可的松是弱效外用糖皮质激素 b.丁酸氢化可的松是中效外用糖皮质激素 c.糠酸莫米松是中效外用糖皮质激素 d.氟轻松是强效外用糖皮质激素 e.卤米松是超强效外用糖皮质激素
45.外用糖皮质激素的不良反应不包括
a.加重用药局部的皮肤感染 b.毛细血管收缩 c.色素沉着 d.多毛 e.痤疮
46.使用皮肤外用药物时应注意
a.正确掌握使用方法 b.药物浓度要适当 c.用药需考虑个体化因素 d.注意根据用药部位不同选择药物 e.注意药物用量
47.关于皮肤科外用药物注意事项，说法正确的是
a.儿童不宜使用强作用的糖皮质激素制剂 b.皮肤皱褶及黏膜部位不应使用高浓度、有刺激作用的药物 c.软膏、乳膏外用后应多揉擦 d.有刺激性的药物应从低浓度开始逐渐递增 e.用药要考虑患者年龄、性别
48.维a酸类药物的禁忌症包括
a.高血压患者禁用 b.高血糖患者禁用 c.妊娠及哺乳期妇女禁用 d.肝肾功能不全者禁用异维a酸 e.湿疹类患者禁用维a酸
49.使用过氧苯甲酰时应注意
a.如刺激性加重则立即停药 b.避免接触眼睛周围或黏膜 c.急性炎症及破损皮肤处禁用 d.避免用药部位过度日光照晒 e.有漂白作用，不宜涂敷在毛发的部位
50.下列有关皮肤真菌感染治疗药物的描述中，正确的是
a.与糖皮质激素联用时，感染症状消失后即可停用 b.中、强效激素不能用于皮肤薄嫩处 c.若同时患有手、足癣，必须同时治疗 d.保持足、体、股、大腿部的皮肤干燥 e.对于有免疫功能缺陷的患者，可选用系统抗真菌药治疗
51.超强效外用糖皮质激素包括
a.卤米松 b.哈西奈德0.1% c.氟轻松 d.丁酸氢化可的松 e.丙酸氯倍他索
52.下列关于使用糖皮质激素的描述，正确的是
a.患有肺部真菌、病毒感染者慎用 b.如皮肤合并感染需联合使用抗菌药物 c.应短期、规律应用 d.初始剂量应小，停药应缓慢 e.外用激素制剂应限于5～7日内
53.用于诊断、预防和治疗疾病的一类特殊商品称为
a.药物 b.药品 c.药典 d.药品标准 e.新药
54.《美国药典》的最新版本为
a.usp（32）-nf（32） b.usp（35）-nf（32） c.usp（37）-nf（35） d.usp（37）-nf（32） e.usp（39）-nf（34）
55.《英国药典》的最新版本为
a.bp（2013） b.bp（2014） c.bp（2015） d.bp（2016） e.bp（2007）
56.药典中，收载阿司匹林“含量测定”部分是
a.一部的凡例 b.一部的正文 c.一部附录 d.二部的凡例 e.二部的正文
57.下列说法正确的是
a.标准品除另有规定外，均按干燥品(或无水物)进行计算后使用 b.对照品是指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质 c.冷处是指2～10℃ d.凉暗处是指避光且不超过25℃ e.常温是指20～30℃
58.中国药典收载品种的中文名称为
a.商品名 b.法定名 c.化学名 d.英译名 e.学名
59.国家药品标准中原料药的含量（%）如未规定上限时，系指不超过
a.98.0% b.99.0% c.100.0% d.101.0% e.102.0%
60.药品质量标准中，收载外观、臭、味等内容的项目是
a.性状 b.鉴别 c.检查 d.含量测定 e.类别
61.与药品质量检定有关的共性问题的统一规定收载在《中国药典》的
a.附录部分 b.索引部分 c.前言部分 d.凡例部分 e.正文部分
62.《中国药典》的英文名称缩写是
a.bp b.inn c.usp d.cadn e.ch.p
63.《中国药典》(2015年版)中规定，称取“2.0g”系指
a.称取重量可为1.0～3.0g b.称取重量可为1.95～2.05g c.称取重量可为1.995～2.005g d.称取重量可为1.5～2.5g e.称取重量可为1.9～2.1g
64.《中国药典》凡例中规定密闭系指
a.将容器密闭，以防止尘土及异物进入 b.将容器熔封，以防止空气及水分的侵入并防止污染 c.将容器密封，以防止风化、吸潮、挥发或异物进入 d.将容器用适宜的材料严封，以防止空气及水分的侵入并防止污染 e.用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器
65.《中国药典》的现行版本为
a.2000年版 b.2004年版 c.2005年版 d.2015年版 e.2013年版
66.《中华人民共和国药典》的颁布执行机构是
a.国家食品药品监督管理部门 b.卫生部 c.中国药品生物制品检定所 d.国家标准化委员会 e.药品检验所
67.《中国药典》的编制和修订单位为
a.国家药典委员会 b.cfda c.中国药品生物制品检定所 d.国家标准化委员会 e.卫生部
68.除另有规定外，贮藏项下未规定贮藏温度的一般系指
a.阴凉处 b.凉暗处 c.冷处 d.常温 e.室温
69.“精密称定”指称取重量应准确至所取重量的
a.百分之一 b.千分之一 c.万分之一 d.十万分之一 e.百万分之一
70.试验时的温度，除另有规定外，应以多少为准
a.15℃±2℃ b.20℃±2℃ c.25℃±2℃ d.30℃±2℃ e.28℃±2℃
71.试验用水，除另有规定外，均系指
a.饮用水 b.纯化水 c.注射用水 d.制药用水 e.灭菌注射用水
72.酸碱度检査所用的水
a.自来水 b.新沸并放冷至室温的水 c.新制备的纯化水 d.新沸后的热水 e.灭菌注射用水
73.为使所取样有代表性，当原料药的包装件数为900件时，取样包装件数为
a.100 b.30 c.11 d.10 e.9
74.一般药品检验中的一次取样量至少应可供检验
a.2次 b.3次 c.4次 d.5次 e.6次
75.《中国药典》规定通过气体生成反应来进行鉴别的药物是
a.吗啡 b.尼可刹米 c.阿司匹林 d.苯巴比妥 e.肾上腺素
76.色谱法中主要用于鉴别的参数是
a.保留时间 b.半高峰宽 c.峰宽 d.峰高 e.峰面积
77.包衣片剂不需检查的项目是
a.脆碎度 b.外观 c.重量差异 d.微生物 e.崩解时限
78.以下药物不能用非水碱量法测定含量的是
a.乙琥胺 b.硫酸奎宁 c.水杨酸钠 d.重酒石酸肾上腺素 e.马来酸氯苯那敏
79.薄膜过滤法每片薄膜上的菌落数应不超过
a.500cfu b.400cfu c.300cfu d.200cfu e.100cfu
80.检验报告书的编号通常为
a.5位数 b.6位数 c.7位数 d.8位数 e.9位数
81.国家药品抽验主要是
a.评价抽验 b.监督抽验 c.复核抽验 d.出厂抽验 e.委托抽验
82.下列色谱法中不用于体内样品测定的是
a.气相色谱法 b.高效液相色谱法 c.气相色谱-质谱联用 d.薄层色谱法 e.液相色谱-质谱联用
83.将采集的全血置含有抗凝剂的离心管中，混匀后，以约1000×g离心力离心5～10分钟，分取上清液为
a.血浆 b.血清 c.血小板 d.红细胞 e.血红素
84.血清的短期保存条件是
a.-80℃ b.-40℃ c.-20℃ d.0℃ e.4℃
85.尿液中常用的防腐剂不包括
a.二甲苯 b.氯仿 c.盐酸 d.醋酸 e.苯扎溴铵
86.以下不属于免疫分析法的是
a.放射免疫法 b.荧光免疫法 c.酶免疫法 d.红外免疫法 e.发光免疫法
87.“cadn”代表
a.国际非专有药名 b.中国药品通用名称 c.化学名 d.中文化学名 e.商品名
88.下列关于药物命名的说法正确的是
a.含同样活性成分的同一药品，可以使用其他企业的商品名 b.药品商品名在选用时最好暗示药物的疗效和用途 c.药物的化学名是以一个母体为基本结构，然后将其他取代基的位置和名称标出 d.国际非专利药品名称通常指的是最终药品 e.药品通用名受专利保护
89.关于药品的特性，下列说法错误的是
a.药品包括化学结构明确的小分子化合物和结构不确定的大分子化合物 b.药品具有结构的复杂性 c.药品不是一种独立的商品，它与医学紧密结合，相辅相成 d.药品具有质量的严格性 e.药品质量和其他商品一样，有质量等级之分，如优等品、一等品、二等品、合格品、残次品等
90.下列表述药物剂型重要性错误的是
a.剂型决定药物的治疗作用 b.剂型可改变药物的作用性质 c.剂型能改变药物的作用速度 d.改变剂型可降低(或消除)药物的不良反应 e.剂型可产生靶向作用
91.下列属于按制法分类的药物剂型是
a.气体剂型 b.固体剂型 c.流浸膏剂 d.半固体剂型 e.液体剂型
92.下列不属于剂型分类方法的是
a.按给药途径分类 b.按分散系统分类 c.按制法分类 d.按形态分类 e.按药理作用分类
93.为适应治疗或预防的需要而制成的药物应用形式称为
a.调剂 b.剂型 c.方剂 d.制剂 e.药剂学
94.关于剂型的分类下列叙述错误的是
a.糖浆剂为液体剂型 b.溶胶剂为半固体剂型 c.颗粒剂为固体剂型 d.气雾剂为气体分散型 e.吸入气雾剂、吸入粉雾剂为经呼吸道给药剂型
95.以下关于药用辅料的一般质量要求不正确的是
a.应通过安全性评估 b.对人体无毒害作用 c.辅料无需检查微生物 d.不与主药发生作用 e.供注射剂用的应符合注射用质量要求
96.关于药用辅料的一般质量要求错误的是
a.药用辅料必须符合化工生产要求 b.药用辅料应通过安全性评估，对人体无毒害作用 c.化学性质稳定不与主药及其他辅料发生作用 d.药用辅料的残留溶剂、微生物限度或无菌应符合要求 e.药用辅料的安全性以及影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质应符合要求
97.易发生水解的药物为
a.酚类药物 b.烯醇类药物 c.杂环类药物 d.磺胺类药物 e.酯类与内酯类药物
98.容易发生氧化降解反应的药物是
a.维生素c b.普鲁卡因 c.青霉素 d.氯霉素 e.氨苄西林
99.较易发生氧化和异构化降解的药物是
a.青霉素g b.头孢唑啉 c.肾上腺素 d.毛果芸香碱 e.噻替哌
100.某药物分解被确定为一级反应，反应速度常数在25℃时，k为2.48×10-4（天-1），则该药物在室温下的有效期为
a.279天 b.375天 c.425天 d.516天 e.2794天
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